Черепашки наслаждаются отпуском в Майами и смотрят телевизионные новости, когда трансляция обрывается и на экране вместо Эйприл О’Нил вдруг появляется Шреддер. Он и Крэнг захватили остров Манхеттен, подняв его целиком в воздух и отправив в космос, и взяли Эйприл в заложники. Черепашки прибывают в Нью-Йорк (по пути уничтожая толпы роботов-солдат), попадают на остров, проникают на Технодром и освобождают Эйприл, но Шреддер убегает на космический корабль Крэнга. Черепашки преследуют его, и на борту корабля им предстоит сразиться с Крэнгом и Супер-Шреддером.

Атаки:
    Обычный удар - на сложном уровне, как правило, в большинстве сражений не применяется, так как не позволяет убить солдата с одного удара. Однако его использование может быть полезным при отшибании метательных снарядов (сюрикены, колодезные люки), а также борьбе с механизмами (например, крысоловы, пушки на корабле).
    Удар в прыжке (прыжок, удар) - используется, если необходимо достичь мобильности, выбить предмет из рук солдата (бочка, шар и т. п.) или ударить воздушного противника, однако опасен при сражении со стреляющими противниками.
    Бросок (вниз+удар) — самый эффективный приём при обычной игре. Он позволяет убить обычного солдата с одного удара, при этом перебрасываемый противник может своим телом нанести повреждения врагам позади черепашки. Каменные солдаты при использовании данного удара подпрыгивают и не имеют возможности атаковать.
    Супер-удар (прыжок+удар), который наносит очень большой урон, но отбирает один хит (до тех пор, пока у игрового персонажа не останется всего один хит-пойнт). Как правило, использование супер-удара приберегается для сражений с боссами либо в критических ситуациях (например, остаётся один хит-пойнт, и экономить их нет смысла). Единственный power-up, восполняющая здоровье пицца, встречается в исключительных случаях.